Au sein d'un programme top secret, des hommes et des femmes sont programmés pour remplir des missions spécifiques. Ces dernières peuvent être d'ordre romantique ou physique mais aussi les faire entrer dans l'illégalité. Pour qu'ils remplissent à bien leurs différents contrats, on leur programme à chaque fois une nouvelle personnalité, des capacités et des mémoires différentes. Après chaque mission, leurs souvenirs sont effacés et ils retournent au laboratoire secret nommé Dollhouse. Dans cet étrange univers, Echo, une jeune doll, voit ses souvenirs refaire peu à peu surface...